伊利诺伊大学Neal P. Mankad课题组：铜催化、光介导烷基卤化物羰基化反应合成脂肪族酸酐

导读：

近日，伊利诺伊大学芝加哥分校Neal P. Mankad课题组报道了一种光介导、铜催化烷基(拟)卤化物的羰基化反应，直接合成了一系列对称的脂肪族酸酐衍生物。该策略具有操作简单、无需使用任何贵金属添加剂等特点。此外，该转化仅需要简单的铜盐和丰富的碱来原位生成非均相Cu⁰光催化剂，在放大时保持高效率和选择性，并且反应涉及自由基的机理。相关研究成果发表在J. Am. Chem. Soc.上（DOI: 10.1021/jacs.3c01224）。

正文：

酸酐是羧酸的脱水形式，在化学合成中无处不在。同时，酸酐常用作有机反应中的酰化试剂，其中醋酸酐（Ac₂O）是最简单的酸酐。并且，酸酐结构单元广泛存在于制药、涂料等领域。其中，将羧酸置于脱水试剂中是合成酸酐的一种常用的策略，但这些试剂的高反应性和毒性限制了它们的广泛应用。目前，工业上合成Ac₂O主要涉及两种主要的路线（Figure 1A），即乙酸与烯酮的反应和Rh-催化乙酸甲酯的羰基化反应。最近，化学家们还开发了一些非贵金属催化的羰基化反应。基于课题组前期对于铜催化羰基化反应的研究，近日，伊利诺伊大学芝加哥分校Neal P. Mankad课题组报道了一种光介导、铜催化烷基(拟)卤化物的羰基化反应，直接合成了一系列对称的脂肪族酸酐衍生物（Figure 1B）。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

首先，作者以1-碘-3-苯基丙烷1a作为模型底物，对反应条件进行了大量的筛选（Table 1）。筛选结果表明，当以CO作为羰基源，CuBr·SMe₂或CuCl作为预催化剂，K₂CO₃作为碱，390 nm的蓝色LED作为光源，在室温下反应，可以97%的收率得到产物2a。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

在获得上述最佳反应条件后，作者对底物范围进行了扩展（Figure 2）。首先，一系列烷基碘与环烷基碘（如1a-1n）均可顺利进行反应，获得相应的产物，收率为41-97%。同时，当使用NaI作为添加剂时，一系列烷基溴与烷基甲苯磺酸酯（如3a-3k）也均与体系兼容，获得相应的产物，收率为26-99%。其中，含有空间位阻较大的底物3h，反应的效率偏低，收率仅为26%。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

紧接着，作者对反应机理进行了研究（Figure 3A）。首先，通过对反应过程的监控以及分离的结果表明，原位生成的多相催化剂材料介导反应转化（Figure 3A, i）。其次，开环实验结果表明，自由基中间体参与了反应（Figure 3A, ii）。使用4进行的对照实验表明，反应不涉及酯中间体（Figure 3A, iii）。使用4-苯基丁酰基碘化物（5）的对照实验表明，5作为反应的中间体（Figure 3A, iv）。基于上述的研究以及相关文献的查阅，作者提出了一种合理的催化循环的过程（Figure 3B）。首先，非均相Cu催化剂A吸收光子可生成激发态A*，其可能充分还原以使烷基卤化物参与SET，从而生成碘吸附的中间体B和烷基自由基C。烷基自由基C可与CO进行羰基化反应，形成了酰基自由基D。其次，D与B结合后，可生成中间体E，其中酰基和碘基团共同吸附在催化剂表面上。随后，中间体E经C−I偶联后，可再生活性的催化剂，并生成酰基碘中间体F。中间体F在碱性条件下，可进一步转化为羧酸盐中间体G。最后，中间体G可与中间体F通过缩合反应后，从而生成目标的酸酐产物。

（图片来源：J. Am. Chem. Soc.）

总结：伊利诺伊大学芝加哥分校Neal P. Mankad课题组报道了一种光介导、铜催化烷基(拟)卤化物的羰基化反应，直接合成了一系列对称的脂肪族酸酐。该策略具有操作简单、反应条件温和、无需使用任何贵金属添加剂等特点。机理研究表明，反应涉及自由基的机理。

论文信息：

Light-Mediated Synthesis of Aliphatic Anhydrides by Cu-Catalyzed Carbonylation of Alkyl Halides

Pinku Tung, Neal P. Mankad

J. Am. Chem. Soc. DOI: 10.1021/jacs.3c01224 

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